Un ensayo de la Clínica Universidad de Navarra, con la participación del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) ha demostrado inicialmente la capacidad del anticuerpo GEN1046 para desencadenar la actividad antitumoral en pacientes de cáncer, incluso en aquellos con tumores sólidos refractarios avanzados. Los datos preliminares de esta investigación en inmunoterapia han sido publicados en el número de mayo de Cancer Discovery, una de las revistas científicas de mayor impacto en oncología y que dedica su portada a este artículo.
El fármaco GEN1046 se ha probado por primera vez en un ensayo clínico fase I en 61 pacientes con tumores sólidos refractarios avanzados. En ellos, el fármaco ha demostrado efectos inmunológicos farmacodinámicos en sangre periférica consistentes con su mecanismo de acción, toxicidad manejable y actividad clínica objetiva temprana en pacientes muy pretratados, incluidos los casos de aquellos con tumores resistentes a la inmunoterapia previa con anti-PD-L-1. "Así, hasta el 65,6% de los pacientes experimentaron el control de la enfermedad. La alta tasa de control de la enfermedad sugiere una importancia clínica para esta población", indica la Dra. Elena Garralda, jefa del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO).
La fase I de este ensayo está basada en los resultados positivos de estudios preclínicos. Para comprobar el efecto de GEN1046 en las células tumorales, se realizaron diferentes pruebas tanto in vitro como en modelos animales. En estos experimentos se demostró que este nuevo fármaco era capaz de conseguir que tumores insensibles a los inhibidores del punto de control tuvieran una respuesta gracias a su doble especificidad. Así se logró una potente actividad antitumoral que confería además protección contra inóculos del mismo tumor en ratones y mejoraba significativamente la llegada al tejido tumoral de células T CD8+ capaces de destruir células cancerosas. "Esto se puede atribuir a la combinación del bloqueo de PD-L1 junto con actividad agonista sobre 4-1BB, es decir, una actividad estimuladora del sistema inmune, ya que el bloqueo de PD-L1 solo con un análogo de durvalumab, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1, no conseguía este efecto", señala la Dra. Elena Garralda.
Desactivar un freno y "pisar" un acelerador del sistema inmune
El estándar de tratamiento con la inmunoterapia convencional emplea el bloqueo de las proteínas PD-1 o PD-L1 para evitar que las células tumorales pasen desapercibidas para el sistema inmunitario y permitir que las células T las detecten y las destruyan. De este bloqueo de la proteína PD-L1 -un receptor de muerte celular programada- se encargan los llamados inhibidores de puntos de control. No obstante, muchos pacientes no responden a esta terapia de bloqueo o se benefician de sus efectos por un tiempo limitado, antes de sufrir una recaída.
El Dr. Ignacio Melero, codirector del Servicio de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra, investigador senior del Cima y autor senior del ensayo, aclara que el anticuerpo GEN1046 "está diseñado para combinar el bloqueo de la proteína PD-L1 con la estimulación condicional del antígeno 4-1BB. Por tanto, es capaz de desactivar un freno crucial del sistema inmunitario (PD-L1) a la vez que ‘pisa' un acelerador de gran importancia (4-1BB) capaz de activar aquellas células del sistema inmune que pueden ser capaces de destruir células tumorales".
Varios tratamientos de inmunoterapia que usan el antígeno 4-1BB como diana ya han demostrado resultados esperanzadores en estudios clínicos. Sobre la relevancia de los efectos de este equilibrio de fuerzas, el inmunólogo de la Clínica Universidad de Navarra señala que "aunque conocemos desde hace casi dos décadas que el bloqueo de PD-L1 coopera con la estimulación de 4-1BB, no ha sido hasta ahora que podemos hacerlo en pacientes con un único fármaco biespecífico". Por tanto, este anticuerpo "podría llenar un vacío clínico para el tratamiento de la enfermedad refractaria al tratamiento con inhibidores de punto de control anti-PD(L)1", añade el Dr. Melero.
El fármaco GEN1046 surge de la colaboración entre las compañías Genmab y Biontech, promotores del estudio y que comparten la autoría del trabajo. En este estudio clínico ha tenido una participación destacada la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM)-CaixaResearch que lidera la Dra. Elena Garralda. "La capacidad de GEN1046 para conferir un beneficio clínico en algunos casos de tumores típicamente menos sensibles a la inmunoterapia supone un importante avance", afirma la Dra. Garralda.
De acuerdo con estos resultados observados, el desarrollo clínico del fármaco continúa en un estudio fase 2, que ya está en curso, para proporcionar datos adicionales de eficacia y seguridad, así como ayudar a definir las estrategias de tratamiento más adecuadas. El Dr. Melero, autor senior del ensayo, recuerda que "aunque los resultados son prometedores, es prematuro sacar conclusiones sobre eficacia hasta que dispongamos de los resultados de ensayos clínicos en fase 2 actualmente en curso".