La amiloidosis hereditaria por TTR (hATTR) es una enfermedad genética poco frecuente que a menudo pasa inadvertida incluso para los profesionales de la salud. Esta dificultad explica que los pacientes afectados reciban el diagnóstico demasiado tarde, cuando los daños resultan ya irreversibles. Precisamente para tratar de concienciar al personal facultativo sobre la importancia de una detección precoz de esta patología se ha celebrado en Valencia, en el marco de la reunión anual de la Sociedad Española de Neurología, el simposio Del inicio de los síntomas al diagnóstico de la amiloidosis hereditaria por transtirretina: el reto del paciente desde la perspectiva de diferentes especialidades. Este encuentro ha contado con la participación de los doctores Lucía Galán, Isabel Conceição, Francisco Muñoz Beamud y Pablo García-Pavía, ponentes de referencia en el manejo multidisciplinar de esta enfermedad.
La amiloidosis hATTR, una enfermedad autosómica dominante que se transmite de padres a hijos, está provocada por una mutación en el gen de la transtirretina (TTR). Esta alteración causa que proteínas mal plegadas de este gen se acumulen como fibrillas de amiloide en diferentes localizaciones y causen así daños a los nervios, el corazón y el aparato digestivo, entre otros. Esta afectación en gran variedad de órganos explica que los pacientes sufran un amplio espectro de síntomas sensitivos, motores y cardiacos. Entre los que afectan al sistema nervioso central, destacan déficit cognitivo, convulsiones y episodios similares al ictus. Además, a medida que la enfermedad progresa, estos síntomas aumentan de intensidad, provocan una discapacidad importante, la pérdida de calidad de vida y, en última instancia, puede llegar incluso a ser causa de muerte. De hecho, se estima que la amiloidosis por hATTR puede ser mortal en un plazo de 2 a 15 años si no se trata de forma adecuada y a tiempo.
La importancia del diagnóstico precoz
La primera medida para revertir este proceso es el diagnóstico precoz. La doctora Lucía Galán, del Servicio de Neurología del Hospital Universitario Clínico San Carlos de Madrid, destaca que la detección temprana es fundamental porque "aunque en el futuro y con los nuevos tratamientos se espera que pueda existir cierto grado de reversión, los que disponemos actualmente funcionan solo en los estadios iniciales de la enfermedad". De ahí la importancia de simposios como el celebrado en Valencia que ayudan a concienciar al personal médico sobre una enfermedad que, debido a su baja prevalencia, no suelen conocer.
El doctor Francisco Muñoz, del Servicio de Medicina Interna del Hospital Juan Ramón Jiménez de Huelva, subraya que "como ocurre a menudo en medicina, si nunca has oído hablar de la amiloidosis hATTR, la enfermedad resulta difícil de diagnosticar. El paciente puede pasar por consulta una y otra vez y no caer en la cuenta. Por lo menos, si contribuimos a difundir que existe, podremos tenerla en cuenta".
El retraso diagnóstico, según explican ambos especialistas, oscila mucho dependiendo de la región donde estén los centros. La razón está en que la enfermedad se distribuye de forma endémica por distintos puntos de la Península Ibérica; es más prevalente en áreas como Mallorca, Huelva u Oporto donde se concentran buena parte de las familias afectadas. "En las zonas donde se conoce la patología, donde hay experiencia con pacientes, el diagnóstico puede tardar unos meses --comenta el doctor Muñoz--. En el resto de la península, pueden pasar entre dos y cinco años desde la aparición de los primeros síntomas hasta el diagnóstico". La doctora Galán comenta una circunstancia que añade dificultades al diagnóstico. "En las áreas donde la enfermedad es menos típica, da menos sintomatología, empieza más tarde y, en muchos casos, se desconoce la historia familiar, lo que retrasa aún más el diagnóstico", añade.
La amiloidosis hATTR se integra en el grupo de las llamadas enfermedades raras debido a su escasa prevalencia. Algunas estimaciones apuntan que en todo el mundo puede haber en torno a 50.000 afectados. Los datos que maneja el doctor Muñoz indican que en España podríamos hablar de unos 400 enfermos conocidos y 300 portadores en seguimiento. La mayoría de ellos residen en los llamados focos endémicos, fundamentalmente en Huelva, Mallorca u Oporto (Portugal). "Antes era más frecuente que las familias se entrelazaran entre sí y la enfermedad se transmitía de padres a hijos. Ahora, debido a los movimientos poblacionales, es más habitual que aparezcan pacientes en otros lugares", comenta.
Otra peculiaridad de la amiloidosis hATTR es que las probabilidades de desarrollar la enfermedad varían mucho en función de los focos endémicos donde se registre. Las posibilidades, según explica el doctor Muñoz, son más altas en España o Portugal que en Francia o Suecia. También la sintomatología puede diferir mucho entre pacientes, incluso dentro de la misma mutación o la misma familia. Algo similar ocurre con la edad de inicio. La media de edad se sitúa en torno a los 39 años, pero en, algunos pacientes, la patología puede aparecer entre los 20 y los 30 años o ser muy tardía.
Abordaje multidisciplinar
Todos los ponentes que han participado en el simposio de Valencia coinciden en que, al tratarse de una enfermedad sistémica que afecta a varios órganos, es necesario abordarla como una enfermedad multiorgánica. "El paciente puede pasar por el cardiólogo, el neurólogo y otros especialistas –apunta la doctora Galán--. Es importante que todos los médicos sepamos que es una enfermedad sistémica para así poder trabajar en equipos multidisciplinares que nos ayuden a diagnosticar antes y mejor".
El doctor Pablo García-Pavía, de la Unidad de Cardiopatías Familiares del Hospital Universitario Puerta del Hierro y el CIBERCV de Madrid, hace hincapié en esta necesidad: "Todos estos pacientes tienen en mayor o menor medida afectación neurológica y cardiaca. Por eso, es tremendamente importante que sean evaluados por especialistas de Neurología y Cardiología". En este contexto, el doctor García-Pavía añade que la afectación cardiaca de los pacientes con amiloidosis es frecuente y causa síntomas importantes que condicionan el pronóstico. Entre los más destacados, cita la miocardiopatía y las arritmias. "El desarrollo de la afectación cardiaca depende fuertemente del tipo de mutación por lo que es importante que estos pacientes, además de con otros especialistas, tengan un seguimiento cardiológico estrecho", comenta.
Nuevas opciones terapéuticas que evitan el trasplante
Hasta ahora, la alternativa más eficaz para evitar la progresión de la enfermedad era el trasplante de hígado que arrojaba un porcentaje de supervivencia superior al 80% a los diez años, pero esta tasa no es tan alta en los casos de inicio tardío o si hay afectación cardiaca. La doctora Galán subraya que "el único fármaco aprobado en nuestro país, Tafamidis, solo puede utilizarse en casos de afectación precoz y si existe neuropatía y algunos pacientes progresan a pesar del tratamiento. Por todo ello, ahora, la esperanza de los pacientes y profesionales sanitarios está puesta en los nuevos tratamientos que se están investigando".
En este contexto, Alnylam ha anunciado resultados positivos completos del estudio de investigación en fase III APOLLO sobre Patisiran, un fármaco en desarrollo, en pacientes con polineuropatía amiloidótica familiar por TTR (ATTRf) durante el Primer Encuentro Europeo de Amiloidosis por Transtirretina (ATTR) para Pacientes y Médicos que se celebró recientemente en París. Patisiran es un tratamiento diseñado para bloquear la producción de la proteína TTR antes de que se genere, lo que evita la progresión de la enfermedad.
La doctora Galán destaca también que los resultados obtenidos con los ensayos clínicos desarrollados "son muy esperanzadores porque se han demostrado eficaces para pacientes con síntomas en estadios algo más avanzados, con lo que podremos ofrecer una opción terapéutica, una vez aprobada por las autoridades sanitarias, a aquellos pacientes para los que hayamos llegado un poco tarde". El doctor Muñoz añade que "el diseño de los nuevos tratamientos es espectacular porque actúa bloqueando la producción de la proteína responsable de la enfermedad. Las perspectivas son muy buenas", comenta.