Dadas las dimensiones que está adquiriendo la diabetes tipo 2 en España (DM2), y sus consecuencias, resulta prioritaria la precoz identificación de personas en riesgo de desarrollar esta enfermedad, facilitando así el manejo temprano de los síntomas. Investigaciones llevadas a cabo en el seno del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) han permitido avanzar en este objetivo. Así se ha puesto de relieve en la mesa conjunta que la Sociedad Española de Diabetes (SED) y CIBERDEM han llevado a cabo en el marco del XXXV Congreso de la SED que se está celebrando en Granada.
Esta no ha sido la única aportación innovadora, procedente del área de la investigación básica y clínica, que se ha presentado en esta sesión. Y es que, como señala el Prof. Eduard Montanya, director científico del CIBERDEM, se han podido conocer de primera mano resultados recientes de la investigación en diabetes. "Este año se han presentado los nuevos biomarcadores identificados a partir de la cohorte del estudio di@bet.es, las funciones del succinato en el balance energético, control de la glucemia y ritmos circadianos, y los avances en terapia génica para la diabetes y su traslación a la clínica".
Biomarcadores de riesgo
En su conferencia, Eva García Escobar, investigadora del mencionado centro en el Hospital Universitario de Málaga, ha recordado las proporciones epidémicas a nivel mundial que está alcanzando la DM2, la forma más frecuente de diabetes. Y es que, "a pesar de las mejoras en los tratamientos, la DM2 representa un serio problema de salud con importantes costes para los sistemas sanitarios, por lo que la detección precoz de sujetos en riesgo, así como el abordaje temprano de sus síntomas, resultan fundamentales para retrasar la aparición de la misma y evitar el desarrollo de futuras complicaciones".
Las investigaciones realizadas en el seno del estudio, un ensayo de cohortes prospectivo de base poblacional con 7,5 años de seguimiento realizado en todo el territorio español, han contribuido a la identificación de potenciales biomarcadores tempranos asociados al riesgo de aparición de esta enfermedad y alteraciones asociadas (ya sea indicando un mayor o un menor riesgo).
Entre ellos se incluyen perfiles metabolómicos, que recogen la contribución de los procesos inflamatorios y el papel del músculo, y proteínas del suero (tales como VEGFb o SP-D). También se identifican como posibles indicadores del desarrollo de estas patologías metabólicas factores epigenéticos (miRNAs), dietéticos, de estilos de vida o, incluso, medioambientales (partículas contaminantes). En concreto, sobre el patrón nutricional, según detalla esta experta, "parece que una dieta rica en vegetales y baja en grasas animales podría no sólo disminuir el riesgo de desarrollo de diabetes sino que también podría mejorar la regulación de los niveles de glucosa en estadios previos a la diabetes".
Estos indicadores tempranos, a juicio de la investigadora, "son de utilidad en la evaluación del riesgo de desarrollo de DM2 y abren la posibilidad a nuevas estrategias de prevención y como dianas terapéuticas". Sin embargo, según reconoce, "son necesarias investigaciones orientadas a su validación clínica y analítica antes de que puedan llegar a ser utilizados en la práctica clínica".
El renacimiento del succinato
No menos sugerentes han sido las novedades presentadas en este foro por Sonia Fernández Veledo, jefa del grupo DIAMET del Institut d'Investigació Sanitaria Pere Virgili (Tarragona) y el CIBERDEM, mostrando las nuevas funciones descubiertas del succinato en el balance energético, control de la glucemia y los ritmos circadianos.
El succinato, un componente clave del ciclo de Krebs, desempeña un papel esencial en la producción de energía mitocondrial. Además de su función metabólica intracelular, puede actuar como señal extracelular a través de su receptor específico SUCNR1, similar a las hormonas, con efectos autocrinos, paracrinos y endocrinos. En la investigación dada a conocer por la investigadora se han evaluado los diversos roles del succinato (generado tanto por nuestras células como por la microbiota intestinal) en la modulación de la respuesta inflamatoria y la homeostasis glucídica postprandial.
Esto es importante, tal y como detalla, porque "en diversas patologías metabólicas, como la obesidad y la diabetes, se han identificado niveles crónicamente elevados de succinato, lo que agrava la inflamación y altera sus funciones fisiológicas en la regulación de la homeostasis energética". De hecho, la activación del eje succinato/SUCNR1 se ha vinculado con la fisiopatología de la diabetes y sus complicaciones asociadas. En esta investigación se sugiere, según explica esta experta, que "el succinato podría ser un biomarcador con capacidad predictiva en este contexto".
A pesar del interés de las compañías farmacéuticas en inhibir el eje succinato/SUCNR1 por su relevancia en metabolismo, inmunidad y microbioma, las aproximaciones basadas en el uso de antagonistas de SUCNR1 no han progresado. Partiendo de esta realidad, la propuesta de este grupo de investigación pasa por "restablecer los niveles anómalos de succinato para mitigar la inflamación y restaurar sus funciones fisiológicas", explica Fernández. Por lo tanto, el succinato emerge como un metabolito fundamental en la regulación metabólica, aunque aún queda por comprender de manera integral su biología.
Terapia génica para la diabetes: el camino hacia la clínica
Respecto a los avances en terapia génica aplicada a diabetes, Fàtima Bosch, del Centre for Animal Biotechnology and gene Therapy (CBATEG) de la Universidad Autónoma de Barcelona, ha mostrado trabajos de investigación llevados a cabo en modelos animales de diabetes tipo 1 y tipo 2, con resultados prometedores.
"El mejor conocimiento de los mecanismos moleculares responsables del desarrollo de estas enfermedades, y la identificación de factores clave con capacidad antiinflamatoria y regenerativa se ha unido a importantes progresos en el desarrollo de la terapia génica, con vectores eficientes y seguros para la transferencia de genes in vivo (tales como los vectores AAV) y a la mejora en la manufactura de vectores GMP para el tratamiento de pacientes", ha destacado esta experta de la UA.
En su grupo de investigación cuentan con importantes progresos en el desarrollo de terapia génica directamente dirigida al páncreas basada en AAV para regenerar la masa de células beta y su función en modelos animales de diabetes tipo 1. Igualmente, ha evidenciado en este congreso el éxito alcanzado con terapia génica AAV-FGF21 para revertir alteraciones metabólicas en perros con diabetes tipo 2. De hecho, según ha afirmado, "esta terapia génica ofrece un gran potencial traslacional en la lucha contra NASH, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, la obesidad y otras comorbilidades relacionadas".